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Detección del cáncer de mama

Detección del cáncer de mama

El cribado mamográfico de cáncer de mama presenta muchas ventajas, pero también está asociada a algunos efectos adversos. El balance riesgo-beneficio de estos efectos puede diferir según el riesgo individual de cada mujer de desarrollar cáncer de mama. El objetivo específico del estudio MyPeBS es comparar los riesgos y los beneficios de las dos estrategias diferentes de cribado: la estrategia actual (mamografía para todas las mujeres a partir de cierta edad) frente a una estrategia basada en el riesgo de cáncer de mama (frecuencia de las mamografías, y resonancias magnéticas si es necesario, adaptada al nivel de riesgo).

Cáncer de mama: un problema de salud pública de gran envergadura y escala mundial

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El cáncer de mama es el cáncer más común y la segunda causa de mortalidad por cáncer entre las mujeres de los países occidentales. El cáncer de mama es un problema de gran envergadura y escala mundial, con casi 1,7 millones de nuevos diagnósticos y 521 900 muertes por cáncer de mama estimadas en todo el mundo en 2012.

El cáncer de mama sigue siendo una enfermedad potencialmente mortal. De hecho, entre un 20 % y un 25 % de las mujeres que desarrollan cáncer de mama morirán por el desarrollo de metástasis. El riesgo de metástasis y el pronóstico global están vinculados tanto a la biología del tumor como a la carga tumoral en el momento del diagnóstico.

Aunque a veces se observan períodos de supervivencia muy largos, el cáncer de mama metastásico sigue siendo una enfermedad incurable.

Actualmente, el cáncer de mama localizado requiere con mayor frecuencia tratamientos agresivos y prolongados, asociados a efectos a largo plazo. La intensidad y la complejidad del tratamiento están vinculados claramente a la biología del cáncer, así como a la carga tumoral en el momento del diagnóstico. La carga tumoral es el principal determinante de la intensidad de los tratamientos locales, incluida la cirugía (mastectomía parcial frente a mastectomía total, cirugía axilar) y la radioterapia. Los tratamientos médicos adyuvantes para el cáncer de mama, entre los que se incluyen la quimioterapia, los tratamientos endocrinos y las terapias específicas, siguen siendo difíciles para las mujeres porque se asocian a secuelas a largo plazo y costes de tratamientos elevados.

Por lo tanto, la mejora de la prevención del cáncer de mama es de una importancia crucial: se basa en un diagnóstico más temprano (prevención secundaria), que se asocia a un mejor pronóstico, una reducción de las necesidades de tratamiento, una morbilidad reducida de los tratamientos y menores costes, además de, obviamente, una mejor prevención primaria (reducción de determinados factores de riesgo).

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47 millones
de habitantes
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33,000
nuevos casos cada año

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6 500
muertes cada añor

Estrategias actuales de detección del cáncer de mama: ventajas conocidas

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En los países occidentales, el cribado de cancer de mama forma parte de los sistemas nacionales de cribado organizados con control de calidad del cribado y doble lectura de mamografías (excepto en Israel). Los radiólogos y técnicos certificados son responsables de la calidad de la eficacia del diagnóstico.

Además de las pocas pacientes identificadas como de muy alto riesgo, la edad es actualmente el único criterio para invitar a una mujer a un programa de cribado de cáncer de mama; según el país, se sugiere la realización de una mamografía cada 1 a 3 años, a partir de los 40-50 años hasta los 69-74 años.

Estas recomendaciones de cribado se basan en estudios aleatorizados a gran escala (New York, Malmo 1 y 2, Edimburgo, Swedish county 2, Canada trials 1 y 2, Estocolmo, Goteborg y el UK age trial) que han demostrado que el cribado reduce la mortalidad específica por cáncer de mama en aproximadamente un 20 % en las poblaciones con intención de tratarse (mujeres invitadas) o en entre un 30 % y un 40% en las poblaciones por protocolo (mujeres participantes).

En los últimos 10 años se han publicado varias reevaluaciones de los beneficios asociados al cribado mamográfico establecidas en ensayos aleatorios, con una interpretación variable de los datos. Las metodologías de los ensayos son algo heterogéneas y la mayoría de los ensayos datan de períodos en los que la incidencia del cáncer de mama y los tratamientos eran muy diferentes. En 2011, un panel inglés de expertos independientes estimó que el cribado mamográfico a partir de los 50 años evitaría una muerte por cáncer de mama por cada 250 mujeres invitadas. También se demostró que el cribado mamográfico reduce el número de cánceres en estadio 2 o superior en el momento del diagnóstico en mujeres mayores de 50 años.

 

Sin embargo, el balanca riesgo-beneficio del cribado mamográfico a mujeres de entre 40 y 50 años es controvertido y cada país tiene su propia política actualmente.

Riesgos del cribado mamográfico actual

de cáncer de mama

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El cribado mamográfico actual se asocia a una serie de efectos adversos que se han debatido ampliamente en la literatura médica durante los últimos 10 años:

La sensibilidad de las mamografías realizadas cada 2 años no es óptima (y menos aún cuando se realiza cada 3 años, como en el Reino Unido): de cada 1000 mujeres examinadas, se diagnostican entre 1 y 2 cánceres cánceres de intervalo (o más para Reino Unido). Esto supone un porcentaje de entre el 16 % y el 35% de cánceres de intervalo entre el total de cánceres detectados, dependiendo de la frecuencia del cribado. Además, aproximadamente una cuarta parte de los cánceres que se presentan en mujeres que se someten a pruebas de cribado periódicas se siguen diagnosticando en estadio 2 o superior.

Un pequeño porcentaje de mamografías de cribado da lugar a pruebas adicionales o biopsias debido a una anomalía detectada en una imagen que resulta ser benigna: estos resultados «falsos positivos», se estima que afectan a entre el 3 y el 14% de las mamografías de cribado, lo que provoca una ansiedad innecesaria en las mujeres sometidas a ellas.

Otra crítica es el sobrediagnóstico asociado a las mamografías (detección por cribado de un cáncer que no habría causado síntomas o habría permanecido clínicamente indetectable, porque progresa muy lentamente), lo que lleva a un sobretratamiento inherente. Este sobrediagnóstico se estima en un promedio del 10 % de todos los cánceres detectados (las estimaciones varían ampliamente, entre el 1 % y el 30 %, en función de la población y los métodos de estimación).

Por último, el cribado mamográfico puede causar cáncer de mama inducido por la radiación. Este riesgo es extremadamente bajo (aproximadamente 1 de cada 1.000 mujeres sometidas a cribado en los últimos 30 años), por lo que debe sopesarse con los beneficios del cribado. Sin embargo, las dosis de radiación suministradas se controlan ahora muy de cerca

    Cambiar la estrategia de detección podría

    ser beneficioso

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    Cambiar el cribado bienial por el anual puede ser mas eficaz para mujeres con alto riesgo debido a su densidad mamaria y a otros factores de riesgo. Por el contrario, varios estudios han sugerido que una frecuencia de cribado menor sería más ventajosa para las mujeres de bajo riesgo, porque aumentaría su balance riesgo-beneficio.

    Por lo tanto, tenemos suficientes motivos para creer que el cribado personalizado por el riesgo individual de cada mujer debería ser no inferior y potencialmente superior al cribado estándar basada en la edad. De hecho:

    En el caso de individuos de alto riesgo, aunque los efectos secundarios de la detección no disminuyen e incluso pueden aumentar debido a una mayor frecuencia de detección, es probable que esta detección sea más efectiva porque, como demuestran numerosas publicaciones, se podrian detectar los cánceres antes;

    En el caso de mujeres de bajo riesgo, el balance riesgo-beneficio debería ser más equilibrado porque estarían menos expuestas a los efectos secundarios de las mamografías (falsos positivos, sobrediagnóstico, sobretratamiento, cánceres inducidos por radiación) por haberse espaciado sus mamografias más en el tiempo, mientras que su eficacia no debería disminuir; sin embargo, bajo riesgo no significa cero riesgo y, por lo tanto, deberían reforzarse las medidas de vigilancia correspondientes (autopalpación, etc.).

    La «medicina 4P» y su aplicación en el cribado de cáncer de mama

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    La prevención personalizada del cáncer (es decir, la evaluación de riesgos individualizada, combinada con el cribado y la prevención primaria personalizadas) es un desafío importante para la salud pública. Sin embargo, este enfoque requiere una identificación de los riesgos individuales y una toma de conciencia que se traduzca en cambios en el comportamiento con respecto a la prevención del cáncer. También requiere llegar a la población adecuada y minimizar las desigualdades en el acceso a la atención médica. Esto se incluye en la «medicina 4P»: predictiva, personalizada, preventiva y participativa.

    Factores de riesgo del cáncer de mama

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    Aunque la cantidad de muertes por cáncer de mama ha disminuido en muchos países occidentales, la incidencia del cáncer de mama sigue aumentando. En concreto, las tasas de cáncer de mama están aumentando rápidamente en países con incidencias históricamente bajas, lo que lo convierte en el cáncer más común en el mundo. Esta mayor incidencia está sin duda relacionada con los cambios en los hábitos alimenticios y reproductivos asociados a los estilos de vida occidentales. Existen estudios genéticos llevados a cabo en Estados Unidos, Islandia y Reino Unido que han demostrado que la incidencia se ha triplicado en los últimos 80 años, no solo en la población general, sino también en los casos de mutaciones BRCA1 y BRCA2.

    Explorar y describir los riesgos asociados al cáncer de mama en amplias cohortes retrospectivas y prospectivas ha proporcionado una gran cantidad de datos sobre posibles factores de riesgo individuales para el cáncer de mama.

    Modelos de predicción de riesgo

    de cáncer de mama

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    Dado que los factores individuales, con excepción de los antecedentes familiares, tienen un impacto limitado cuando se emplean solos, en los últimos 25 años se han desarrollado varios modelos matemáticos multivariados para estimar el riesgo de cáncer de mama en la población general. Todos estos modelos utilizan variables clínicas basadas en antecedentes familiares, antecedentes de lesión benigna previa, así como variables derivadas de estudios epidemiológicos que representan la exposición a hormonas endógenas y exógenas.

    Estos modelos de riesgo de cáncer de mama se pueden dividir en dos categorías: los que utilizan principalmente factores hormonales y ambientales, y los que se centran más en el riesgo hereditario. De hecho, se han desarrollado modelos específicos en poblaciones de alto riesgo familiar, capaces de predecir la probabilidad de una mutación de la línea germinal, así como el riesgo individual de sufrir cáncer de mama en una mujer, como el Extended Claus y, más recientemente, los modelos BRCAPRO y Bodicea.

    Sin embargo, estos modelos no son adecuados para la población general: se desarrollaron para predecir las mutaciones BRCA 1 y 2, pero pueden ser menos relevantes para otras mutaciones de la línea germinal.

    Los modelos más relevantes para la población general son las nuevas versiones de estas tres herramientas de evaluación del riesgo de cáncer de mama: Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT/Gail), Tyrer-Cuzick (IBIS) y Breast Cancer Screening Consortium (BCSC).

    Estos modelos para estimar el riesgo de cáncer de mama se basan en cohortes de cribado e integran la densidad mamaria mamográfica. Esta nueva variable ha aumentado levemente su precisión en la discriminación de las mujeres que desarrollan o no cáncer de mama, con estadísticos de concordancia (area bajo la curva roc) de aproximadamente 0,65 en comparación con el 0,58 de los modelos que no incluyen densidad.

    Un punto crucial es utilizar modelos validados internacionalmente, y estas 3 herramientas están actualmente validadas externamente.

    Los equipos involucrados en MyPeBS ya han utilizado dos de estas herramientas de evaluación del riesgo de cáncer de mama:

    El modelo estadounidense BCSC fue validado en el cohorte de la clínica Mayo y, más recientemente, en cohortes franceses de mujeres participantes en los programas de cribado de cáncer de mama (después de ajuste sobre incidencia nacional, Área bajo la curva ROC = 0,61, ratio esperado observado = 1,005).

    El modelo Tyrer-Cuzick ha sido ampliamente descrito en estudios realizados en la población general, así como en poblaciones de alto riesgo familiar (IBIS1). Es de especial importancia para las mujeres con antecedentes familiares: de hecho, su precisión es promedio en la población general (Área bajo la curva ROC entre 0,57 y 0,60), mientras que es muy alta en las poblaciones con riesgo familiar (Área bajo la curva ROC de hasta 0,70).

    El genotipado para estimar el riesgo de cáncer de mama

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    Un polimorfismo mononucleótido (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) es una variación en el ADN de un nucleótido único que se produce en una posición específica en el genoma, donde cada variación está presente en cierta medida dentro de una población ( por ejemplo, > 1 %).

    Además de los factores de riesgo previos y su agregación en distintos modelos de riesgo, enormes iniciativas internacionales (en Europa y Norteamérica) han conseguido, gracias a los avances en genómica, identificar más de 150 polimorfismos nucleotídicos comunes y validados, asociados al riesgo de cáncer de mama.

    Estos SNP predicen el cáncer de mama invasivo (principalmente) y/o el riesgo de receptores hormonales negativos o el riesgo de muerte por cáncer. La mayoría de los SNP tienen un efecto individual bajo; los descritos inicialmente tienen el mayor impacto (OR general 1,01-1,30).

    Las últimas publicaciones han identificado más de 300 nuevos SNP independientes asociados a un riesgo global de cáncer de mama con un p < 5 × 10^−8. La mayoría de los polimorfismos mononucleotídicos de riesgo creíbles ubicados en estos loci se deben a elementos reguladores distales y, al integrar datos de silicio para predecir genes objetivo en cada locus en las células mamarias, se ha demostrado una fuerte superposición entre los genes objetivo candidatos y los genes conductores somáticos en los tumores de mama.

    Ahora se demuestra la complementariedad de los SNP para predecir el riesgo de cáncer, en comparación con otros factores de riesgo del cáncer de mama, como la densidad mamaria, el historial reproductivo y el estilo de vida. Las combinaciones de modelos de riesgo que incluyen variables clínicas clásicas + densidad mamográfica + puntuación SNP (es decir, una puntuación de riesgo de polimorfismos = PRS) se utilizan para estimar con mayor precisión el riesgo de la población, lo que permite refinar o discriminar mejor los grupos de riesgo alto y de riesgo bajo. Esto es lo que se hace en el estudio MyPeBS.