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Screening per il tumore al seno

Screening per il tumore al seno

L’attuale screening mammografico per il tumore al seno ha dimostrato di avere evidenti benefici, ma è anche associato ad alcuni effetti collaterali. Il rapporto rischio/beneficio di questi effetti può variare a seconda del rischio di ogni partecipante di sviluppare un tumore al seno. È per questo che abbiamo creato MyPeBS, con l’obiettivo di confrontare rischi e benefici delle due strategie: l’attuale strategia in uso (mammografia per tutte le donne a partire da una certa età) rispetto ad una strategia basata sul rischio (mammografie a intervalli di tempo diversi in base al rischio individuale + eventuale RMT se necessaria).

Il tumore al seno: un enorme problema di salute in tutto il mondo

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Il cancro al seno è il cancro più comune e la seconda causa principale di morte per cancro tra le donne nei Paesi occidentali. Il cancro al seno è un problema tragico in tutto il mondo, con quasi 1,7 milioni di nuove diagnosi e 521.900 morti stimate nel mondo nel 2012.

Il cancro al seno rimane una patologia potenzialmente letale. Infatti, tra il 20 e il 25% delle donne che sviluppano il tumore al seno morirà a causa dello sviluppo di metastasi. Il rischio di metastasi e la prognosi generale sono legati sia alla biologia del tumore che al momento della diagnosi.

Sebbene a volte siano possibili tempi di sopravvivenza molto lunghi, il carcinoma mammario metastatico rimane una malattia incurabile.

Al momento, il cancro al seno localizzato richiede comunque, nella maggior parte dei casi, trattamenti aggressivi e prolungati associati a conseguenze a lungo termine. L’intensità e la pesantezza del trattamento sono chiaramente profondamente legate alla biologia del cancro, ma anche al carico tumorale alla diagnosi. Il carico tumorale è il principale fattore che determina l’estensione delle terapie locali, compresa la chirurgia (mastectomia parziale o completa, chirurgia ascellare) e la radioterapia. I trattamenti medici coadiuvanti per il cancro al seno, compresa la chemioterapia, le terapie endocrine e le terapie mirate, rimangono difficili per le donne; sono associati a conseguenze a lungo termine e presentano costi di gestione elevati.

Vi è quindi una grande necessità di prevenzione, che comprende la diagnosi precoce (associata a una migliore prognosi, minori necessità di trattamenti, minore morbilità delle terapie e minori costi) attraverso la prevenzione secondaria, ma anche, ovviamente, la prevenzione primaria.

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60 milioni
di abitanti

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50.000
nuovi casi all’anno

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12.700
morti all’anno

Le attuali regole di screening per il cancro al seno: benefici noti

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Nei Paesi occidentali, lo screening per il tumore al seno è parte di sistemi nazionali organizzati di screening con monitoraggio della qualità dello screening e con doppia lettura (ad eccezione di Israele) delle mammografie. Radiologi e radiografi certificati sono responsabili della qualità delle prestazioni diagnostiche.

Ad eccezione delle pazienti molto rare con altissimo rischio, l’età è attualmente l’unico criterio per iniziare lo screening. A seconda del Paese, vengono offerte mammografie ogni 1-3 anni, a partire dai 40-50 anni fino ai 69-74 anni.

Le raccomandazioni di screening si basano su studi randomizzati su larga scala (New York, Malmo 1 e 2, Edimburgo, Swedish 2 county, Canada trials 1 e 2, Stoccolma, Goteborg, UK age trial) che hanno dimostrato a livello globale che lo screening ha ridotto la mortalità specifica del cancro al seno di circa il 20% nelle popolazioni con intenzione di trattamento (donne invitate), o del 30-40% nelle popolazioni per protocollo (donne partecipanti).

Negli ultimi 10 anni sono state pubblicate diverse rivalutazioni dei benefici associati allo screening mammografico negli studi randomizzati con interpretazione variabile dei dati. Infatti, le metodologie degli studi sono in qualche modo eterogenee, e la maggior parte degli studi risalgono a momenti in cui l’incidenza e le terapie erano molto diverse. Nel 2011, il pannello indipendente del Regno Unito ha stimato che il beneficio dello screening mammografico a partire dall’età di 50 anni è dell’ordine di una morte per cancro al seno prevenuta su 250 donne invitate.

Il rapporto benefici e rischi-benefici dello screening mammografico tra i 40 e i 50 anni è dubbio e ogni Paese ha attualmente una propria politica. È stato inoltre dimostrato che lo screening mammografico riduce il numero di tumori di stadio 2 e superiori diagnosticati in donne di età superiore ai 50 anni.

L’attuale screening per il tumore al seno mediante mammografia: danni e debolezze

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L’attuale screening mammografico è associato ad una serie di danni o debolezze che sono stati ampiamente discussi nella letteratura medica negli ultimi 10 anni:

  • La sensibilità della mammografia biennale (e ancor più se triennale, ad esempio nel Regno Unito) non è ottimale: 1-2 (o più per il Regno Unito) casi di tumori al seno ogni 1.000 donne esaminate sono tumori sviluppati durante l’intervallo. Ciò significa che tra il 16 e il 35% dei tumori sono tumori sviluppati durante l’intervallo, a seconda dell’intervallo di screening. Inoltre, circa un quarto dei tumori che si verificano in donne sottoposte a screening regolare è comunque diagnosticato allo stadio 2 o superiore.
  • Una piccola percentuale di mammografie di screening porta a controlli aggiuntivi o biopsie per un’immagine che si rivela alla fine benigna: questi risultati “falsi positivi”, secondo le stime, riguardano il 3-14% di tutte le mammografie, causando inutili ansie nelle pazienti.
  • Un’altra critica è la sovradiagnosi (diagnosi tramite screening di un tumore che non sarebbe diventato clinicamente evidente senza lo screening) che è stimata in media nel 10% di tutti i tumori rilevati durante screening (le stime sono molto variabili; vanno dall’1% al 30%, a seconda della popolazione e dei metodi di stima), il che porta ad un trattamento eccessivo.
  • Lo screening mammografico è associato ad un rischio di tumore al seno causato dalle radiazioni. Il rischio appare estremamente basso (circa 1 donna su 1.000 sottoposte a screening per 30 anni) rispetto ai benefici della diagnosi precoce, e le dosi di radiazioni somministrate sono ora monitorate molto attentamente.

Cambiare la tempistica può essere positivo

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Lo screening annuale può essere più efficace dello screening biennale per le donne ad alto rischio a causa di seno denso e di altri fattori di rischio. Al contrario, diversi studi hanno suggerito che le donne che sono state sottoposte a meno screening in una situazione a basso rischio avrebbero ottenuto un buon rapporto rischi-benefici.

Per tutte queste ragioni, si prevede che lo screening basato sul rischio non sarà inferiore e sarà, anzi, potenzialmente superiore allo screening standard basato sull’età:

Nei soggetti ad alto rischio, anche se i danni dello screening non diminuiranno e potrebbero persino aumentare a causa di una maggiore frequenza di screening, tale screening ha ampie possibilità di essere più efficiente, come dimostrato in molte pubblicazioni.

Nei soggetti a basso rischio, il rapporto rischi-benefici dovrebbe essere guidato da una diminuzione del danno in termini di risultati falsi positivi, sovradiagnosi e tumori radio-indotti, mentre l’efficacia non dovrebbe essere ridotta con l’esecuzione di screening con minore frequenza. Tuttavia, il basso rischio non significa che il rischio sia nullo, e le misure di precauzione adatte (autopalpazione, ecc.) dovrebbero essere rese più rigide.

“Medicina 4P” e relativa applicazione allo screening per il tumore al seno

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Una prevenzione personalizzata del tumore (il che significa una valutazione personalizzata del rischio insieme a uno screening individuale specifico e alla prevenzione primaria) è una delle maggiori sfide per la salute pubblica.
Tuttavia, questo approccio richiede l’identificazione del rischio individuale, un’adeguata percezione e una consapevolezza che porta a cambiamenti nei comportamenti diretti alla prevenzione del cancro. Occorre inoltre raggiungere i corretti gruppi della popolazione ed evitare disparità nell’accesso all’assistenza sanitaria. Questo è incluso nella cosiddetta medicina P4 (Predittiva, Personalizzata, Preventiva e Partecipativa).

Fattori di rischio per il tumore al seno

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Sebbene i decessi per tumore al seno siano diminuiti in molti Paesi occidentali, la sua incidenza continua ad aumentare. In particolare, in Paesi con un’incidenza storicamente bassa, i tassi di tumore al seno stanno aumentando rapidamente, il che lo rende oggi il tumore più diffuso al mondo. L’aumento dell’incidenza è quasi certamente legato ai cambiamenti nei modelli alimentari e riproduttivi associati allo stile di vita occidentale. Studi genetici condotti negli Stati Uniti, in Islanda e nel Regno Unito hanno dimostrato un aumento triplicato dell’incidenza negli ultimi 80 anni, non solo nella popolazione generale, ma anche tra le donne con mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2.

L’esplorazione e la descrizione dei rischi associati al cancro al seno attraverso ampie coorti retrospettive e prospettiche hanno permesso di ottenere una quantità molto elevata di dati sui potenziali fattori di rischio individuali di cancro al seno.

Sono stati identificati diversi fattori di rischio di cancro al seno, tra cui la storia familiare, l’esposizione a ormoni, la storia riproduttiva e lo stile di vita.

Una storia familiare di tumore al seno suggerisce la presenza di una variante genetica ereditaria come quelle dei geni BRCA1 e BRCA2, che conferiscono un’elevata suscettibilità (Couch et al. 2014). Recentemente sono stati identificati ulteriori fattori di rischio genetico, incluse varianti rare in geni come PALB2, CHEK2, associate a varianti di rischio da moderato ad alto e varianti comuni a basso rischio.

I fattori di rischio non genetici di tumore al seno includono fattori ormonali (ad es. uso di terapia ormonale sostitutiva, contraccezione orale), fattori riproduttivi (ad es. età della prima gravidanza, allattamento, età del menarca, età della menopausa) e fattori riguardanti lo stile di vita (ad es. obesità, attività fisica, consumo di alcol).

Nel complesso, ad eccezione della vera predisposizione genetica, ognuno di questi fattori da solo ha un impatto limitato, con rischi relativi compresi tra 1,1 (fattori riproduttivi) e 3.

Inoltre, nel corso degli ultimi 20 anni la densità mammaria è stata esplorata e confermata da molti studi come un importante fattore di rischio di cancro al seno, insieme ma indipendentemente da un suo altro effetto (effetto di mascheramento): la densità è infatti al momento considerata come un indicatore che riassume / può essere utilizzato come marcatore surrogato sia del background genetico di una donna, sia delle esposizioni esogene a ormoni o altri modificatori di rischio.

Modelli di valutazione del rischio di tumore al seno

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Poiché i fattori individuali, ad eccezione della storia familiare, hanno un impatto limitato se considerati da soli, negli ultimi 25 anni sono stati sviluppati diversi modelli matematici multivariabili per stimare il rischio di cancro al seno nella popolazione generale. Tutti questi modelli utilizzano variabili cliniche basate su storia familiare, storia di malattia benigna del seno, così come variabili che riassumono una certa quantità di esposizione ormonale endogena ed esogena derivata da studi epidemiologici.

Questi modelli di rischio di tumore al seno possono essere suddivisi tra quelli che utilizzano principalmente fattori ormonali e ambientali e quelli che si concentrano maggiormente sul rischio ereditario. Sono stati sviluppati modelli specifici per le popolazioni ad alto rischio dovuto alla familiarità, i quali sono in grado di prevedere la probabilità di una mutazione germinale e il rischio individuale di cancro al seno di una donna in questo contesto: essi includono i modelli di Claus esteso e, più recentemente, BRCAPRO e Bodicea. Questi modelli, tuttavia, non sono adatti alla popolazione generale e sono stati sviluppati per prevedere le mutazioni BRCA1/2, ma possono essere meno rilevanti per altre alterazioni della linea germinale.

Questi modelli non sono adatti per la popolazione generale, per la quale cui i modelli più accurati sono i tre modelli aggiornati Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT/Gail), Tyrer-Cuzick (IBIS) e Breast Cancer Screening Consortium (BCSC).

I recenti modelli di rischio di tumore al seno si basano su coorti di screening e integrano la densità mammografica del seno come fattore di rischio. Questa aggiunta ha leggermente aumentato l’accuratezza dei modelli nel discriminare tra le donne che si ammalano e quelle che non si ammalano di cancro al seno, con statistiche di concordanza (c-statistica) di circa 0,65 rispetto a 0,58 per i modelli che non includono la densità.

Un punto fondamentale è l’utilizzo di modelli convalidati a livello internazionale, e tutti e tre questi punteggi/modelli sono attualmente in corso di convalida esterna. I team coinvolti in MyPeBS hanno esperienza con due importanti modelli di valutazione del rischio di cancro al seno, recentemente aggiornati e rispettati:

  • Il modello americano BCSC è stato validato nella coorte clinica Mayo e, più recentemente, nelle popolazioni francesi di screening mammografico generale (dopo l’adeguamento dell’incidenza nazionale, c-statistica 0,61, E/0 1,005) e può essere utilizzato come tale.
  • Il modello Tyrer-Cuzick è stato ampiamente descritto sia nelle popolazioni generali che nelle cliniche familiari ad alto rischio, e tra le popolazioni di studi clinici (IBIS1). Ha particolare rilevanza per le donne con una storia familiare: la sua accuratezza è media nella popolazione generale (c-statistica tra 0,57-0,60), mentre è molto elevata nelle popolazioni con rischio familiare (c-statistica fino a 0,70).

La genotipizzazione permette di effettuare una stima del rischio di cancro al seno

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Il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) è una mutazione del DNA in un singolo nucleotide che si verifica in una specifica posizione all’interno del genoma, laddove ogni variazione è presente in misura apprezzabile all’interno di una popolazione (es. > 1%).

Oltre ai precedenti fattori di rischio clinico e alla loro somma per formare punteggi, enormi sforzi internazionali (in Europa e Nord America) hanno portato, attraverso i progressi nel campo della tecnologia genomica, all’identificazione di oltre centocinquanta polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) comuni e validati, associati al rischio di cancro al seno.

Questi SNP prevedono sia il tumore al seno invasivo in generale nella maggior parte dei casi e/o per il rischio di recettori ormonali negativi, o il rischio di morte per tumore al seno. Molti SNP hanno un impatto minimo, quelli descritti all’inizio hanno l’impatto più alto (rischio totale 1,01-1,30).

Le ultime pubblicazioni hanno identificato più di 300 nuovi fattori indipendenti associati al rischio complessivo di cancro al seno a P < 5 × 10-8. La maggior parte dei polimorfismi a singolo nucleotide in questi loci ricadono in elementi regolatori distali e, integrando in silico i dati per prevedere i geni bersaglio nelle cellule mammarie in ciascun locus, hanno dimostrato una forte sovrapposizione tra i geni bersaglio candidati e i geni somatici guida nei tumori al seno.

L’importanza dei polimorfismi a singolo nucleotide nella previsione del rischio di cancro, rispetto ad altri fattori di rischio di cancro al seno, in particolare la densità mammografica, la storia riproduttiva e lo stile di vita, è ora stata provata. Le combinazioni di modelli di rischio che includono le variabili classiche + densità mammografica + punteggio SNP (ovvero un punteggio di rischio basato sul polimorfismo = PRS) sono utilizzate per stimare con maggiore precisione il rischio della popolazione, affinando i gruppi ad alto e basso rischio, come avviene in MyPeBS.