Select Page

Borstkankerscreening

Borstkankerscreening

De huidige borstkankerscreening door mammografie heeft duidelijk aangetoonde voordelen, maar wordt ook in verband gebracht met een aantal bijwerkingen. De risico-batenverhouding van deze effecten kan verschillen, afhankelijk van het risico van elk individu om borstkanker te ontwikkelen. Daarom hebben we MyPeBS gecreëerd, om de voordelen en risico’s van de twee strategieën te vergelijken: de huidig lopende strategie (mammografie voor alle vrouwen na een startleeftijd) ten opzichte van een op risico gebaseerde strategie (mammografieën op verschillende tijdsintervallen volgens individueel risico, + eventuele MRI indien nodig).

Borstkanker: een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem

com_h2_sep
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in westerse landen. Borstkanker (BK) is een dramatisch wereldwijd probleem met bijna 1,7 miljoen nieuwe BK-diagnoses en 521900 sterfgevallen door BK, wereldwijd geschat in 2012.
Borstkanker blijft een potentieel dodelijke ziekte. 20 tot 25% van de vrouwen die borstkanker ontwikkelen, zal uiteindelijk overlijden als gevolg van de ontwikkeling van metastasen. Het risico op metastasen en de globale prognose zijn gekoppeld aan zowel tumorbiologie als tumormassa bij diagnose.
Hoewel een zeer lange overleving soms mogelijk is, blijfen uitgezaaiingen van borstkanker een ongeneeslijke ziekte.

Gelokaliseerde borstkanker vereist momenteel meestal nog agressieve en langdurige behandelingen die in verband worden gebracht met consequenties op de lange termijn. De intensiteit en zwaarte van de behandeling is duidelijk nauw verbonden met de biologie van de kanker, maar ook met de tumormassa bij diagnose. De tumormassa is de belangrijkste bepalende factor voor de omvang van de lokale therapieën, waaronder chirurgie (gedeeltelijke versus volledige borstamputatie, axillaire chirurgie) en bestralingstherapie. Adjuvante medische behandelingen voor borstkanker, waaronder chemotherapie, endocriene en gerichte therapieën blijven moeilijk voor vrouwen; ze gaan gepaard met langdurige gevolgen en vertegenwoordigen hoge beheerskosten.
Daarom is er een grote behoefte aan preventie, inclusief een vroegere diagnosestelling (in verband met een betere prognose, lagere behoefte aan behandelingen, verminderde morbiditeit door behandelingen en lagere kosten) door middel van secundaire preventie, maar ook, uiteraard, primaire preventie.

Breast_pict_hab

66 million
inhabitants

Breast_pict_find

50,000
new cases per year

Breast_pict_0

11,500
deaths per year

Huidig beleid voor borstkankerscreening: bekende voordelen.

com_h2_sep
In westerse landen maakt borstkankerscreening deel uit van landelijk georganiseerde screeningssystemen met monitoring van screeningskwaliteit en met dubbele lectuur (behalve in Israël) van de mammografie. Gecertificeerde radiologen en radiografen zijn verantwoordelijk voor de kwaliteit van de diagnostische prestaties.
Afgezien van uiterst zeldzame patiënten met een zeer hoog risico, is leeftijd momenteel het enige criterium voor het starten van de screening. Afhankelijk van het land worden om de 1 tot 3 jaar mammografieën aangeboden, vanaf de leeftijd van 40-50 jaar tot 69-74 jaar.
Deze aanbevelingen voor screening zijn gebaseerd op grootschalige gerandomiseerde studies (New York, Malmö 1 en 2, Edinburgh, Swedish 2 county, Canada Trials 1 en 2, Stockholm, Göteborg, VK-leeftijdsstudie) die globaal hebben aangetoond dat borstkankerspecifieke mortaliteit door screening verminderde met ongeveer 20% in de intent-to-treat populaties (uitgenodigde vrouwen), of 30-40% in de per-protocol populaties (deelnemende vrouwen).

Verschillende herevaluaties van de voordelen die in verband staan met mammografische screening in de gerandomiseerde studies werden in de afgelopen 10 jaar gepubliceerd met variabele interpretatie van gegevens. De methodologieën van de onderzoeken zijn inderdaad op de een of andere manier heterogeen; de meeste onderzoeken gedateerd op tijdsintervallen en therapieën waren behoorlijk verschillend. Het onafhankelijke Britse panel in 2011 schatte het voordeel van mammografiescreening vanaf de leeftijd van 50 jaar op ongeveer één overlijden door borstkanker dat werd voorkomen op 250 uitgenodigde vrouwen.
Het voordeel en de risico-batenverhouding van mammografisch onderzoek tussen de leeftijd van 40 en 50 jaar is controversieel en momenteel heeft elk land zijn eigen beleid. Van mammografische screening is ook aangetoond dat het aantal stadium 2 en hogere kankers erdoor vermindert wanneer de diagnose wordt gesteld bij vrouwen ouder dan 50 jaar.

De huidige borstkankerscreening door middel van mammografie: nadelen en zwakke punten

com_h2_sep_white

De huidige borstkankerscreening door middel van mammografie wordt in verband gebracht met een aantal nadelen of zwakke punten die de laatste 10 jaar uitgebreid zijn besproken in de medische literatuur:

  • De gevoeligheid van 2-jaarlijkse (en zelfs meer bij 3-jaarlijkse bijv. in het VK) mammografieën is niet optimaal: 1-2 (of meer voor VK) borstkankers per 1000 onderzochte vrouwen zijn intervalkankers. Dit komt overeen met 16 tot 35% van de kankers die intervalkankers zijn volgens het screeningsinterval. Bovendien wordt ongeveer een kwart van de kankers die voorkomen bij regelmatig gescreende vrouwen nog steeds gediagnosticeerd in fase 2 of hoger.
  • Een klein percentage van screeningsmammografieën leidt tot aanvullende controles of biopsieën voor een beeld dat eindelijk goedaardig is: deze “vals-positieve” resultaten, volgens de manier waarop ze worden geschat, betreffen 3-14% van alle screeningsmammografieën die de patiënt onnodig verontrusten.
  • Een andere kritiek is overdiagnose (vaststelling van een kanker die zonder screening niet klinisch duidelijk zou zijn geworden), die gemiddeld wordt geschat op 10% van alle door screening ontdekte kankers (schattingen zijn zeer variabel; van 1% tot 30%, afhankelijk van de populatie en schattingsmethoden), leidend tot een inherente overbehandeling.
  • Mammografische screening gaat gepaard met een risico op radio-geïnduceerde borstkanker. Dit risico lijkt extreem laag (ongeveer 1 op 1000 gescreende vrouwen gedurende 30 jaar) in vergelijking met de voordelen van een vroege diagnose, en de geleverde stralingsdoses worden nu zeer nauwlettend gecontroleerd.

Het schema veranderen kan voordelen hebben

com_h2_sep

Een jaarlijkse screening kan effectiever zijn dan een tweejaarlijkse voor vrouwen met een hoog risico door hoge borstdensiteit en andere risicofactoren. Daarentegen hebben verschillende studies gesuggereerd dat vrouwen die minder screening ondergaan in een situatie met een laag risico een duidelijk voordeel zouden halen voor wat betreft de schadeverhouding.

Om al deze redenen wordt verwacht dat op risico gebaseerde screening niet-inferieur en mogelijk zelfs superieur is aan de standaard, op leeftijd gebaseerde screening, aangezien:

  • Hoewel de nadelen van screening niet zullen afnemen en mogelijk zelfs zullen toenemen als gevolg van een hogere screeningsfrequentie bij personen met een hoog risico, zou een dergelijke screening veel efficiënter kunnen zijn, zoals in veel publicaties aangetoond is.
  • Bij personen met een laag risico zou de voordeel-schadeverhouding moeten worden beïnvloed door minder nadelen voor wat betreft vals-positieve bevindingen, overdiagnoses, radiogeïnduceerde kankers, terwijl de werkzaamheid niet zou mogen verminderen als een screening met lagere frequentie wordt gebruikt. Laag risico staat echter niet gelijk aan geen risico, en aangepaste bewakingsmaatregelen (zelfpalpitatie, enz.) zou moeten aangemoedigd worden.

““4P-geneeskunde” en toepassing bij borstkankerscreening

com_h2_sep_white

Gepersonaliseerde kankerpreventie (persoonlijke risicobeoordeling in combinatie met specifieke individuele screening en primaire preventie) is een belangrijke uitdaging voor de volksgezondheid. Deze benadering vereist echter een individuele risico-identificatie, voldoende waarnemingsvermogen en bewustzijn om veranderingen in gedrag ten aanzien van kankerpreventie teweeg te brengen.

 Het vereist eveneens dat de juiste bevolkingsgroepen worden bereikt, en dat ongelijkheden in toegang tot gezondheidszorg worden vermeden. Dit is opgenomen in de zogenaamde 4P-geneeskunde (Predictie, Persoonlijk, Preventie en Participatief).

Risicofactoren voor borstkanker

com_h2_sep
Hoewel de sterfte door borstkanker in veel westerse landen is afgenomen, blijft de incidentie van borstkanker toenemen. Met name in landen met een historisch lage incidentie nemen de cijfers voor borstkanker snel toe, waardoor het nu ’s werelds meest voorkomende kanker is. De toename in incidentie hangt vrijwel zeker samen met veranderingen in voedings- en reproductiepatronen die samenhangen met westerse levensstijlen. Genetische studies in de VS, IJsland en het Verenigd Koninkrijk tonen een drievoudige toename van de incidentie in de afgelopen 80 jaar, niet alleen onder de algemene bevolking, maar ook in die met BRCA1- en BRCA2-mutaties.
Verkenning en beschrijving van met borstkanker geassocieerde risico’s door grote retrospectieve en prospectieve cohortstudies hebben een enorme hoeveelheid gegevens opgeleverd met betrekking tot potentiële individuele risicofactoren voor borstkanker.
Een aantal risicofactoren voor borstkanker zijn geïdentificeerd, waaronder familiale geschiedenis, hormonale blootstelling, reproductieve geschiedenis en levensstijl.
Een familiale geschiedenis van borstkanker suggereert de aanwezigheid van een erfelijke genetische variant zoals die in de BRCA1- en BRCA2-genen die een hoge gevoeligheid overdragen (Couch et al. 2014). Onlangs zijn aanvullende genetische risicofactoren geïdentificeerd, waaronder zeldzame varianten in genen zoals PALB2, CHEK2, geassocieerd met matig tot hoog risico en algemene varianten met laag risico.
Niet-genetische risicofactoren voor borstkanker omvatten hormonale factoren (bijv. gebruik van hormonale substitutietherapie, orale anticonceptie), reproductieve factoren (bijv. leeftijd bij de eerste zwangerschap, borstvoeding, leeftijd bij de menarche, leeftijd bij de menopauze) en levensstijlfactoren (bijv. obesitas, fysieke activiteit, alcoholgebruik).
Over het algemeen, met uitzondering van de echte genetische aanleg, heeft elk van deze factoren op zich een beperkte impact, met relatieve risico’s tussen 1,1 (reproductieve factoren) en 3.
Daarnaast werd de borstdensiteit de afgelopen 20 jaar onderzocht in vele studies en bevestigd als een belangrijke risicofactor voor borstkanker doch onafhankelijk van het andere effect ervan (maskeringseffect): densiteit wordt momenteel beschouwd als een indicator die samenvat / kan worden gebruikt als een surrogaatmarker voor zowel de genetische achtergrond van een vrouw als voor exogene blootstelling aan hormonen of andere risicomodificatoren.

Risicobeoordelingsmodellen voor borstkanker

com_h2_sep
Aangezien individuele factoren, behalve de familiegeschiedenis, op zich een beperkte impact hebben, werden de afgelopen 25 jaar verschillende multivariabele wiskundige modellen ontwikkeld om het risico op borstkanker bij de algemene bevolking in te schatten. Al deze modellen maken gebruik van klinische variabelen op basis van de familiegeschiedenis, de geschiedenis van goedaardige borstaandoeningen en variabelen die een bepaalde hoeveelheid endogene en exogene hormonale blootstelling samenvatten die werden verkregen uit epidemiologische studies.
Deze risicomodellen voor borstkanker kunnen worden opgedeeld in modellen die voornamelijk gebruik maken van hormonale en omgevingsfactoren en modellen die meer gericht zijn op erfelijke risico’s.
Er zijn inderdaad specifieke modellen ontwikkeld voor bevolkingsgroepen met hoog familiaal risico die de waarschijnlijkheid van een kiembaanmutatie kunnen voorspellen evenals het individuele risico op borstkanker van een vrouw in deze setting: zij omvatten de verlengde Claus- en meer recentelijk BRCAPRO- en Bodicea-modellen. Deze modellen zijn echter niet geschikt voor de algemene bevolking; ze zijn ontwikkeld om BRCA1/2-mutaties te voorspellen, maar zijn mogelijk minder relevant voor andere kiemlijnveranderingen.
Deze modellen zijn niet geschikt voor de algemene bevolking, waarbij de meest accurate modellen de drie vernieuwde Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT/Gail), Tyrer-Cuzick (IBIS) en Breast Cancer Screening Consortium (BCSC)-modellen zijn.

Recente risicomodellen voor borstkanker zijn gebaseerd op screeningscohorten en integreren mammografische borstdensiteit als een factor. Deze toevoeging heeft hun nauwkeurigheid enigszins verhoogd bij het onderscheiden van vrouwen die wel en geen borstkanker krijgen, met concordantiestatistieken (c-statistieken) van ongeveer 0,65 vergeleken met 0,58 voor modellen die borstdensiteit niet in aanmerking nemen.

Een cruciaal punt is om modellen te gebruiken die internationaal zijn goedgekeurd, en alle drie deze scores/modellen worden momenteel extern goedgekeurd. De teams die betrokken zijn bij MyPeBS hebben ervaring met twee belangrijke, recent bijgewerkte en goed vernieuwde risicobeoordelingsmodellen voor borstkanker:

  • Het Amerikaanse BCSC-model werd goedgekeurd in het cohort van de Mayokliniek en, recenter, in de algemene Franse borstscreening van de bevolking (na correctie voor nationale incidentie, c-statistiek 0,61, E/0 1,005) en kan als zodanig worden gebruikt.
  • Het Tyrer-Cuzick-model is grotendeels beschreven in algemene bevolkingen en in klinieken voor hoog familiaal risico of klinische proefgroepen (IBIS1). Het is met name relevant voor vrouwen met een familiale geschiedenis: de nauwkeurigheid is gemiddeld bij de algemene bevolking (c-statistieken tussen 0,57-0,60), terwijl het zeer hoog is in groepen met een familiaal risico (c-statistieken tot 0,70).

Genotypering maakt risico-inschatting van borstkanker mogelijk

com_h2_sep_white
Een single-nucleotide polymorphism (SNP) is een variatie van het DNA in een enkele nucleotide dat voorkomt op een specifieke positie in het genoom, waar elke variatie tot op zekere hoogte aanwezig is binnen een populatie (bijv. > 1%).
Naast de eerdere klinische risicofactoren en hun aggregatie in scores, hebben enorme internationale inspanningen (Europa en Noord-Amerika), door vooruitgang in de technologie van het genoom, geleid tot de identificatie van meer dan 150 gemeenschappelijke, bevestigde single-nucleotide polymorphisms (SNP’s) die verband houden met een risico op borstkanker.
Deze SNP’s voorspellen invasieve borstkanker in het algemeen in de meeste gevallen en/of risico op hormoon-receptor-negatieve tumoren, of het risico op overlijden door borstkanker. De meeste SNP’s hebben een laag effect, diegene die in eerste instantie werden beschreven hebben de grootste impact (OR 1,01-1,30 in totaal).
De recentste publicaties identificeerden meer dan 300 nieuwe onafhankelijke loci die in verband worden gebracht met het algemene risico op borstkanker bij P < 5 x 10-8.
De meeste geloofwaardige risico’s van single-nucleotide polymorfismen in deze loci vallen in distale regulatorische elementen en door in silico-gegevens te integreren om doelwitgenen in borstcellen op elke locus te voorspellen, toonden ze een sterke overlapping tussen kandidaat-doelwitgenen en somatische driver-genen in borsttumoren.
De complementariteit van SNP’s om het kankerrisico te voorspellen, met betrekking tot andere risicofactoren voor borstkanker, namelijk mammografiedichtheid, reproductieve geschiedenis en levensstijlfactoren, is nu aangetoond. De combinaties van risicomodellen, inclusief klassieke variabelen + mammografiedichtheid + SNP-score (namelijk een polymorfisme-risicoscore = PRS) worden gebruikt om het populatierisico nauwkeuriger in te schatten en de groepen met hoge en lage risico’s te verfijnen, zoals in MyPeBS.